Have a personal or library account? Click to login
Jak HPV wysokiego ryzyka indukuje optymalne środowisko dla własnej replikacji w różnicującym się nabłonku Cover

Jak HPV wysokiego ryzyka indukuje optymalne środowisko dla własnej replikacji w różnicującym się nabłonku

Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej
Volume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)
By: Aleksandra Kożańska and  Katarzyna Baldy-Chudzik  
Open Access
|Nov 2021

Figures & Tables

Rycina 1

Organizacja genomu typowa dla HPV wysokiego ryzyka. E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 – geny wczesne; L1, L2 – geny późne; LCR - długi region kontrolny zawierający miejsce startu replikacji; PE, PE8 – promotory wczesne, PL – promotor późny; pAE – miejsce poliadenylacji wczesne, pAL – miejsce poliadenylacji późne
Organizacja genomu typowa dla HPV wysokiego ryzyka. E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 – geny wczesne; L1, L2 – geny późne; LCR - długi region kontrolny zawierający miejsce startu replikacji; PE, PE8 – promotory wczesne, PL – promotor późny; pAE – miejsce poliadenylacji wczesne, pAL – miejsce poliadenylacji późne

Rycina 2

Cykl życiowy wirusa HPV. HPV infekuje komórki podstawne wielowarstwowego nabłonka poprzez uraz. Nabłonek zakażony wirusem HPV przedstawiono po prawej stronie, a niezainfekowany nabłonek po lewej stronie. Po zakażeniu HPV przechodzi replikację do poziomu 50– 100 episomów/komórkę. W fazie zakładania i utrzymywania infekcji zachodzi ekspresja genów wczesnych (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Genomy wirusów są stabilnie utrzymywane w warstwie podstawnej nabłonka poprzez replikację w fazie S wraz z komórkowym DNA. Po podziale komórki jedna komórka potomna migruje z warstwy podstawnej i zaczyna się różnicować. Różnicowanie uruchamia produktywną fazę cyklu życiowego wirusa, co wywołuje ekspresję genów późnych i amplifikację genomu wirusa. Ciągła ekspresja E6 i E7 dereguluje kontrolę cyklu komórkowego, wypychając komórki różnicujące się, po mitozie, z powrotem do fazy G i zapewniając produktywną replikację wirusa. Ekspresja L1 i L2 w najwyższych warstwach nabłonka prowadzi do montażu i uwolnienia zakaźnych wirionów podczas złuszczania nabłonka
Cykl życiowy wirusa HPV. HPV infekuje komórki podstawne wielowarstwowego nabłonka poprzez uraz. Nabłonek zakażony wirusem HPV przedstawiono po prawej stronie, a niezainfekowany nabłonek po lewej stronie. Po zakażeniu HPV przechodzi replikację do poziomu 50– 100 episomów/komórkę. W fazie zakładania i utrzymywania infekcji zachodzi ekspresja genów wczesnych (E1, E2, E4, E5, E6, E7). Genomy wirusów są stabilnie utrzymywane w warstwie podstawnej nabłonka poprzez replikację w fazie S wraz z komórkowym DNA. Po podziale komórki jedna komórka potomna migruje z warstwy podstawnej i zaczyna się różnicować. Różnicowanie uruchamia produktywną fazę cyklu życiowego wirusa, co wywołuje ekspresję genów późnych i amplifikację genomu wirusa. Ciągła ekspresja E6 i E7 dereguluje kontrolę cyklu komórkowego, wypychając komórki różnicujące się, po mitozie, z powrotem do fazy G i zapewniając produktywną replikację wirusa. Ekspresja L1 i L2 w najwyższych warstwach nabłonka prowadzi do montażu i uwolnienia zakaźnych wirionów podczas złuszczania nabłonka

Rycina 3

Szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA komórki. Szlaki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na sygnały uszkodzenia DNA, co prowadzi do zatrzymania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, naprawy DNA lub apoptozy. ATM jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB) i inicjuje kaskadę odpowiedzi przez fosforylację białek efektorowych, w tym kinaza Chk2 i białek naprawy DNA – BRCA1 i pSMC1. Oprócz naprawy DSB, ATM bierze udział w kontroli punktów kontrolnych cyklu komórkowego G1/S, intra-S i G2/M, częściowo przez fosforylację p53. ATR reaguje na stres replikacyjny w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA). Uruchamia kaskadę akty-wacji białek efektorowych, takich jak kinaza Chk1 i składniki szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA). Szlaki ATM i ATR ułatwiają naprawę DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). DSB mogą być również naprawiane przez zależną od DNA kinazę białkową (DNA-PK), która koordynuje naprawę poprzez szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ). 9-1-1 – kompleks złożony z białek RAD9-HUS1-RAD1; cdc25 – fosfataza, wpływająca na regulację cyklu komórkowego; ATRIP – białko oddziałujące z kinazą ATR; BRCA1/BRCA2 – produkty genów podatności na raka piersi; DNA-PK – kinaza białkowa zależna od DNA; E2F1 – czynnik transkrypcyjny; FANCD2 – podstawowy składnik szlaku FA; Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; Rad51 – białko biorące udział w szlaku naprawy DNA; RFC– czynnik replikacyjny; SMC1 – białko zapewniające utrzymanie struktury chromosomów; TIP60 – acetylotransferaza histonowa; TopBP1– białko 1 wiążące topoizomerazę II; XRCC4-LigIV – kompleks ligacyjny, łączący zerwane końce DNA; γH2AX – wariant histonu H2A (na podstawie: [74])
Szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA komórki. Szlaki ATM i ATR są aktywowane w odpowiedzi na sygnały uszkodzenia DNA, co prowadzi do zatrzymania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, naprawy DNA lub apoptozy. ATM jest aktywowana przez pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB) i inicjuje kaskadę odpowiedzi przez fosforylację białek efektorowych, w tym kinaza Chk2 i białek naprawy DNA – BRCA1 i pSMC1. Oprócz naprawy DSB, ATM bierze udział w kontroli punktów kontrolnych cyklu komórkowego G1/S, intra-S i G2/M, częściowo przez fosforylację p53. ATR reaguje na stres replikacyjny w obecności jednoniciowego DNA (ssDNA). Uruchamia kaskadę akty-wacji białek efektorowych, takich jak kinaza Chk1 i składniki szlaku niedokrwistości Fanconiego (FA). Szlaki ATM i ATR ułatwiają naprawę DNA poprzez rekombinację homologiczną (HR). DSB mogą być również naprawiane przez zależną od DNA kinazę białkową (DNA-PK), która koordynuje naprawę poprzez szlak łączenia niehomologicznych końców (NHEJ). 9-1-1 – kompleks złożony z białek RAD9-HUS1-RAD1; cdc25 – fosfataza, wpływająca na regulację cyklu komórkowego; ATRIP – białko oddziałujące z kinazą ATR; BRCA1/BRCA2 – produkty genów podatności na raka piersi; DNA-PK – kinaza białkowa zależna od DNA; E2F1 – czynnik transkrypcyjny; FANCD2 – podstawowy składnik szlaku FA; Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; Rad51 – białko biorące udział w szlaku naprawy DNA; RFC– czynnik replikacyjny; SMC1 – białko zapewniające utrzymanie struktury chromosomów; TIP60 – acetylotransferaza histonowa; TopBP1– białko 1 wiążące topoizomerazę II; XRCC4-LigIV – kompleks ligacyjny, łączący zerwane końce DNA; γH2AX – wariant histonu H2A (na podstawie: [74])

Rycina 4

Schemat regulacji komórkowych szlaków naprawy DNA ATM i ATR przez wirusowe białka E7 i E1 HR-HPV w celu promowania replikacji genomu HPV. Aktywacja ATM jest kluczowa dla naprawy DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR) (rekrutuje białka Mre11, Nbs1, Rad50 oraz BRCA1 i Rad51). Aktywacja Chk2 i p38/Mk2 jest wymagana dla produktywnej amplifikacji wirusa. Szlak ATR prowadzi do aktywacji Chk1, która powoduje wzrost poziomu białek E2F1. Natomiast E2F1 powoduje wzrost ekspresji RRM2 w celu zaspokojenia zapotrzebowania na dNTP niezbędne do replikacji genomu wirusa. Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; p38/MK2 – kinazy z rodziny MAPK; RRM2 – mała podjednostka kompleksu reduktazy rybonukleotydowej; SIRT1 – deacetylaza zależna od NAD; STAT5 – czynnik transkrypcyjny (na podstawie: [94])
Schemat regulacji komórkowych szlaków naprawy DNA ATM i ATR przez wirusowe białka E7 i E1 HR-HPV w celu promowania replikacji genomu HPV. Aktywacja ATM jest kluczowa dla naprawy DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR) (rekrutuje białka Mre11, Nbs1, Rad50 oraz BRCA1 i Rad51). Aktywacja Chk2 i p38/Mk2 jest wymagana dla produktywnej amplifikacji wirusa. Szlak ATR prowadzi do aktywacji Chk1, która powoduje wzrost poziomu białek E2F1. Natomiast E2F1 powoduje wzrost ekspresji RRM2 w celu zaspokojenia zapotrzebowania na dNTP niezbędne do replikacji genomu wirusa. Mre11, Rad50, Nbs1 – składniki kompleksu MNR; p38/MK2 – kinazy z rodziny MAPK; RRM2 – mała podjednostka kompleksu reduktazy rybonukleotydowej; SIRT1 – deacetylaza zależna od NAD; STAT5 – czynnik transkrypcyjny (na podstawie: [94])

Klasyfikacja ludzkich wirusów HPV na podstawie ich potencjału onkogennego, określanego jako prawdopodobieństwo wystąpienia transformacji nowotworowej w wyniku zakażenia [4_ 5]

Potencjał onkogennyTyp wirusa HPV
Typy nieonkogenne; niskiego ryzyka (LR-HPV)2, 6, 7, 11, 13, 27, 28, 29, 32, 40, 44, 57, 61, 62, 72, 74, 77, 81, 83, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 106
Typy prawdopodobnie onkogenne; prawdopodobnie HPV) wysokiego ryzyka (pHR-26, 30, 53, 66, 67, 68, 69, 70, 82, 85
Typy onkogenne; wysokiego ryzyka (HR -HPV)16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
DOI: https://doi.org/10.2478/ahem-2021-0049 | Journal eISSN: 1732-2693
Journal RSS Feed
Language: English
Page range: 773 - 789
Submitted on: Sep 30, 2020
|
Accepted on: May 25, 2021
|
Published on: Nov 29, 2021
Published by: Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
In partnership with: Paradigm Publishing Services
Publication frequency: 1 issue per year
Keywords:
papillomavirus,
HPV,
replikacja wirusa,
odpowiedź na uszkodzenia DNA
Related subjects:
Life sciences,
Molecular biology,
Microbiology and virology,
Medicine,
Basic medical science,
Immunology

© 2021 Aleksandra Kożańska, Katarzyna Baldy-Chudzik, published by Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.

Previous articleVolume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)Next article