Have a personal or library account? Click to login
Regulacja układu zależnego od tioredoksyny jako element farmakoterapii w chorobach z zaburzeniami równowagi redoks Cover

Regulacja układu zależnego od tioredoksyny jako element farmakoterapii w chorobach z zaburzeniami równowagi redoks

Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej
Volume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)
By: Anna Jastrząb and  Elżbieta Skrzydlewska  
Open Access
|Jan 2021

Figures & Tables

Ryc. 1

Powiązanie systemów zależnych od glutationu oraz tioredoksyny. Trx i GSH mogą uczestniczyć w reakcjach redoks w sposób bezpośredni i pośredni. Działanie bezpośrednie polega na redukcji mostków disiarczkowych białek, w których udział bierze zredukowana tioredoksyna lub zredukowany glutation, które utlenione w wyniku reakcji ulegają redukcji w reakcji z reduktazą tioredoksyny (TrxR) lub reduktazą glutationu (GR). Działanie pośrednie polega na redukcji nadtlenków (zarówno organicznych, jak i nadtlenku wodoru) przez peroksydazę (peroksydazę tioredoksyny lub peroksydazę glutationową), która następnie jest regenerowana przez Trx lub GSH [wg 72 i 75 zmodyfikowano]
Powiązanie systemów zależnych od glutationu oraz tioredoksyny. Trx i GSH mogą uczestniczyć w reakcjach redoks w sposób bezpośredni i pośredni. Działanie bezpośrednie polega na redukcji mostków disiarczkowych białek, w których udział bierze zredukowana tioredoksyna lub zredukowany glutation, które utlenione w wyniku reakcji ulegają redukcji w reakcji z reduktazą tioredoksyny (TrxR) lub reduktazą glutationu (GR). Działanie pośrednie polega na redukcji nadtlenków (zarówno organicznych, jak i nadtlenku wodoru) przez peroksydazę (peroksydazę tioredoksyny lub peroksydazę glutationową), która następnie jest regenerowana przez Trx lub GSH [wg 72 i 75 zmodyfikowano]

Ryc. 2

Struktura przestrzenna tioredoksyny; oznaczone ciemniejszym kolorem tworzą „podstawowy motyw tioredoksyny”. Czerwoną przerywaną linią zaznaczono domenę N-końcową białka, natomiast kolorem zielonym zaznaczono domenę C-końcową. N-końcowa domena tioredoksyny zawiera trzy struktury β i dwie helisy α, połączone ze sobą naprzemiennie. W C-końcowej domenie białka wyróżnia się dwie połączone ze sobą struktury β i jedną helisę α, która stanowi skrajny element tej struktury. Obie domeny łączy helisa α [wg 47 i 89 zmodyfikowano]
Struktura przestrzenna tioredoksyny; oznaczone ciemniejszym kolorem tworzą „podstawowy motyw tioredoksyny”. Czerwoną przerywaną linią zaznaczono domenę N-końcową białka, natomiast kolorem zielonym zaznaczono domenę C-końcową. N-końcowa domena tioredoksyny zawiera trzy struktury β i dwie helisy α, połączone ze sobą naprzemiennie. W C-końcowej domenie białka wyróżnia się dwie połączone ze sobą struktury β i jedną helisę α, która stanowi skrajny element tej struktury. Obie domeny łączy helisa α [wg 47 i 89 zmodyfikowano]

Ryc. 3

Porównanie budowy reduktazy glutationowej (GR), cytozolowej reduktazy tioredoksyny (TrxR1), mitochondrialnej reduktazy tioredoksyny (TrxR2) oraz reduktazy tioredoksynowo-glutationowej (TGR). Na rycinie zaznaczono domeny wspólne (FAD-NADPH-FAD) oraz modyfikacje w domenie interfejsu (SeCys dla TrxR1, TrxR2 i TGR). Ponadto kolorem niebieskim w TrxR2 oznaczono charakterystyczną dla tego enzymu domenę zawierającą sekwencję mitochondrialną odpowiedzialną za przenoszenie biosyntetyzowanego białka do światła mitochondrium, natomiast kolorem żółtym w TGR oznaczono domenę odpowiedzialną za redukcję glutationu przez tą reduktazę [wg 54 oraz 58 zmodyfikowano]
Porównanie budowy reduktazy glutationowej (GR), cytozolowej reduktazy tioredoksyny (TrxR1), mitochondrialnej reduktazy tioredoksyny (TrxR2) oraz reduktazy tioredoksynowo-glutationowej (TGR). Na rycinie zaznaczono domeny wspólne (FAD-NADPH-FAD) oraz modyfikacje w domenie interfejsu (SeCys dla TrxR1, TrxR2 i TGR). Ponadto kolorem niebieskim w TrxR2 oznaczono charakterystyczną dla tego enzymu domenę zawierającą sekwencję mitochondrialną odpowiedzialną za przenoszenie biosyntetyzowanego białka do światła mitochondrium, natomiast kolorem żółtym w TGR oznaczono domenę odpowiedzialną za redukcję glutationu przez tą reduktazę [wg 54 oraz 58 zmodyfikowano]

Ryc. 4

Schemat reakcji między zredukowaną cząsteczką tioredoksyny i białkiem zawierającym mostek disiarczkowy. Strzałki symbolizują przepływ elektronów podczas reakcji. Etap I: W wyniku interakcji Trx z atomem siarki mostka disiarczkowego utlenionego białka dochodzi do odszczepienia protonu od jednej z grup tiolowych w centrum aktywnym tioredoksyny. Atom siarki staje się donorem niesparowanego elektronu, umożliwiając zerwanie wewnątrzcząsteczkowego mostka disiarczkowego w cząsteczce utlenionego białka oraz utworzenie międzycząsteczkowego mostka disiarczkowego między utlenionym białkiem a tioredoksyną. Etap II: W wyniku zaistniałej sytuacji jest interakcja drugiego atomu siarki utlenionego białka, który ma niesparowany elektron z drugą grupą tiolową tioredoksyny i oderwanie od niej protonu. Osłabienie wiązania między tioredoksyną a redukowanym białkiem powoduje, że atom siarki redukowanego białka przyłącza wolny proton, tworząc drugą grupę tiolową w obrębie tego białka. Natomiast w obrębie tioredoksyny następuje przegrupowanie, powstaje mostek disiarczkowy [wg 52 zmodyfikowano]
Schemat reakcji między zredukowaną cząsteczką tioredoksyny i białkiem zawierającym mostek disiarczkowy. Strzałki symbolizują przepływ elektronów podczas reakcji. Etap I: W wyniku interakcji Trx z atomem siarki mostka disiarczkowego utlenionego białka dochodzi do odszczepienia protonu od jednej z grup tiolowych w centrum aktywnym tioredoksyny. Atom siarki staje się donorem niesparowanego elektronu, umożliwiając zerwanie wewnątrzcząsteczkowego mostka disiarczkowego w cząsteczce utlenionego białka oraz utworzenie międzycząsteczkowego mostka disiarczkowego między utlenionym białkiem a tioredoksyną. Etap II: W wyniku zaistniałej sytuacji jest interakcja drugiego atomu siarki utlenionego białka, który ma niesparowany elektron z drugą grupą tiolową tioredoksyny i oderwanie od niej protonu. Osłabienie wiązania między tioredoksyną a redukowanym białkiem powoduje, że atom siarki redukowanego białka przyłącza wolny proton, tworząc drugą grupę tiolową w obrębie tego białka. Natomiast w obrębie tioredoksyny następuje przegrupowanie, powstaje mostek disiarczkowy [wg 52 zmodyfikowano]

Ryc. 5

Wpływ czynnika martwicy nowotworu oraz czynnika transkrypcyjnego κB na oddziaływanie między tioredoksyną a kinazą regulującą apoptozę (ASK-1). Zredukowana cząsteczka tioredoksyny aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB, który nasilając biosyntezę TNF-α, przyczynia się do aktywacji TrxR. Trx jest również aktywatorem ASK-1, która w wyniku wielu przemian obejmujących m.in. aktywację białka proapoptotycznego Bax oraz zahamowanie aktywności białka antyapoptotycznego Bcl2 prowadzi do aktywacji wykonawczej kaspazy-3, rozpoczynając proces śmierci komórki w procesie apoptozy [wg 54, 58 i 72 zmodyfikowano]
Wpływ czynnika martwicy nowotworu oraz czynnika transkrypcyjnego κB na oddziaływanie między tioredoksyną a kinazą regulującą apoptozę (ASK-1). Zredukowana cząsteczka tioredoksyny aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB, który nasilając biosyntezę TNF-α, przyczynia się do aktywacji TrxR. Trx jest również aktywatorem ASK-1, która w wyniku wielu przemian obejmujących m.in. aktywację białka proapoptotycznego Bax oraz zahamowanie aktywności białka antyapoptotycznego Bcl2 prowadzi do aktywacji wykonawczej kaspazy-3, rozpoczynając proces śmierci komórki w procesie apoptozy [wg 54, 58 i 72 zmodyfikowano]

Ryc. 6

Zestawienie inhibitorów układu zależnego od tioredoksyny (Trx-TrxR) z uwzględnieniem kierunku działania czynnika fizycznego (promieniowanie UV) i czynników chemicznych. Czynniki chemiczne obejmują związki dezaktywujące tioredoksynę (pochodne imidazolu i naftochinonu) oraz związki hamujące aktywność reduktazy tioredoksyny (związki polifenolowe, pochodne imidazolu i dinitrohalogenobenzenów, ebselen i związki kompleksowe)
Zestawienie inhibitorów układu zależnego od tioredoksyny (Trx-TrxR) z uwzględnieniem kierunku działania czynnika fizycznego (promieniowanie UV) i czynników chemicznych. Czynniki chemiczne obejmują związki dezaktywujące tioredoksynę (pochodne imidazolu i naftochinonu) oraz związki hamujące aktywność reduktazy tioredoksyny (związki polifenolowe, pochodne imidazolu i dinitrohalogenobenzenów, ebselen i związki kompleksowe)

Porównanie systemów zależnych od tioredoksyny oraz glutationu [56, 72]

System tioredoksynozależnySystem glutationozależny
Elementy tworzące systemTrx, TrxR, TPx, NADPHGSH, GR, GPx, NADPH
Istotne różniceTrx – białko występujące w kilku izoformachGSH – tripeptyd, występuje tylko w jednej postaci
Występowanie w organizmie (tkanki, narządy)
  • –

    osocze,

  • –

    mięsień sercowy,

  • –

    wątroba oraz pęcherzyk żółciowy,

  • –

    płuca,

  • –

    osteoblasty,

  • –

    mózg,

  • –

    naskórek i skóra właściwa,

  • –

    jądra/jajniki,

  • –

    neurony,

  • –

    nadnercza,

  • –

    nerki,

  • –

    plemniki.
  • –

    osocze,

  • –

    mięsień sercowy,

  • –

    wątroba i pęcherzyk żółciowy,

  • –

    płuca,

  • –

    osteoblasty,

  • –

    mózg,

  • –

    naskórek i skóra właściwa,

  • –

    jądra/jajniki,

  • –

    neurony,

  • –

    nadnercza,

  • –

    nerki.

Występowanie w elementach komórki
  • –

    cytozol,

  • –

    mitochondrium,

  • –

    jądro komórkowe,

  • –

    aparat Golgiego.
  • –

    cytozol,

  • –

    mitochondrium [macierz i przestrzeń błonowa],

  • –

    błony komórkowe,

  • –

    retikulum endoplazmatyczne.

DOI: https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.6952 | Journal eISSN: 1732-2693
Journal RSS Feed
Language: English
Page range: 35 - 47
Submitted on: Mar 25, 2020
|
Accepted on: Nov 9, 2020
|
Published on: Jan 26, 2021
Published by: Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
In partnership with: Paradigm Publishing Services
Publication frequency: 1 issue per year
Keywords:
tioredoksyna,
reduktaza tioredoksyny,
stres oksydacyjny,
inhibitory
Related subjects:
Life sciences,
Molecular biology,
Microbiology and virology,
Medicine,
Basic medical science,
Immunology

© 2021 Anna Jastrząb, Elżbieta Skrzydlewska, published by Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.

Previous articleVolume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)Next article